Yukarı Çık

Over Kanserini Önlemede SGO’nun Önerileri- Çeviri Özeti

Society of Gynecologic Oncology Recommendations for the Prevention of Ovarian Cancer

Özetleyen: Dr. Muzaffer Seyhan ÇIKMAN
Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Jinekolojik Onkoloji Kliniği

Giriş
Epitelyal over kanseri mortalitesi en yüksek jinekolojik kanserdir. Tarama yöntemleri ve semptom sorgulama ile erken tanı ne yazık ki mortaliteyi azaltmada başarısızdır. Mortaliteyi etkileyen tek strateji over kanserini önlemektir. Over kanseri etyoloji, moleküler patogenez ve klinik davranış özelliklerine göre 2 temel kategoriye ayrılmaktadır. Tip 1 tümörler daha az yaygındır, düşük evrede olmaya meyillidir ve genellikle öncül bir lezyondan köken alır. Tip 2 tümörler ise genellikle tanı anında ileri evredir ve ölümlerin çoğundan sorumludur. Çoğu tip 2 over kanserinin, tüpteki epitelyal hücrelerin neoplastik progresyonundan geliştiği fikrini destekleyen kanıtlara dayanarak, salpenjektomi ile risk teorik olarak azaltılabilir. Overler, tüpler ve peritonun yüksek dereceli kanserlerinin moleküler profilleri benzerdir, her üçünün de aynı hastalık çatısı altında olduğu düşünülmektedir. Bu makalede tüm bu kanserleri tanımlamak için over kanseri terimi kullanılmaktadır.
Over kanserini önlemede potansiyel katkısı olan stratejiler:

  1. Oral kontraseptifler tip 1 ve tip 2 over kanseri riskini azaltır; BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında da güvenlidir.
  2. Tüp ligasyonu hem genel popülasyonda, hem de yüksek-riskli kadınlarda over kanseri sıklığında azalma ile ilişkilidir.
  3. Risk azaltıcı salpingo-ooferektomi (RASO), BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlu kadınlarda over kanserini %80 azaltır.
  4. Günümüz pratiğinde çoğu over kanserli ve triple-negatif meme kanseri olan kadınlar genetik danışmaya yönlendirilmemektedir. Oysa kalıtsal riski yüksek olan kadınların belirlenmesi ve genetik testlerin yapılması çok önemlidir.
  5. Histerektomi/diğer pelvik cerrahiler sırasında veya diğer sterilizasyon tekniklerine alternatif olarak yapılan salpenjektomi, genel popülasyonda over kanseri insidansını azaltmaktadır.

Kanada ve Almanya’da cerrahi pratik, fırsatçı salpenjektomiyi içerecek şekilde güncellenmiştir. Dünya genelinde ise genel popülasyonda over kanserini önlemek için herhangi bir öneri bulunmamaktayken, yeni yaklaşım tüpün etyolojideki rolü nedeniyle over kanserini önlemede risk azaltıcı salpenjektomi yapılması yönündedir.

Tip 1 Over Kanseri Patogenezi
Over kanseri kliniko-patolojik, moleküler genetik özelliklerine ve varsayılan öncül lezyonlara göre 2 kategoriye ayrılmıştır. Tip 1 over kanseri: düşük dereceli seröz, düşük dereceli endometrioid, berrak hücreli ve müsinöz tipleri içermektedir. Tip 1 tümörlerin neoplazi süreci endometriozis, inflamasyon, aralıksız ovülasyon ve mikroçevre ile ilişkilendirilmektedir. Berrak hücreli tip hariç tip 1 kanser genellikle yavaş ilerler, erken evrede tanı alır ve benign öncül bir lezyonla ilişkilidir. Moleküler anormallikler her histolojik tip için farklıdır ve tip 2 kanserlerde gözlenen TP53 mutasyonlarını içermemektedir. Bu moleküler bulgular patologlara histolojik tipleri ayırdetmede yardımcı olmakla birlikte, terapötik etkinin artmasına katkıda bulunmaz. Düşük dereceli seröz karsinomların (DDSK): KRAS, BRAF, ERBB2 ve PIK3CA mutasyonlarını, düşük dereceli endometrioid karsinomların: MLH1, MSH2, PTEN ve ARID1A mutasyonlarını, berrak hücreli karsinomların: ARID1A, PIK3CA mutasyonlarını ve PTEN gen değişikliklerini içerdiği gösterilmiştir. Berrak hücreli karsinomlar düşük dereceli endometrioid karsinomlardan daha agresif olmasına rağmen endometrioid karsinoma benzer şekilde endometriozis ile ilişkili olduğundan ve PI3K/PTEN sinyal yolağında mutasyonlar içerdiğinden  tip 1 olarak değerlendirilir. Patolojik ve immünhistokimyasal çalışmalarda, benign enometriozisten atipik endometriozise geçiş zonu gözlenmektedir.Endometriozis ve kanser bağlantısında kan ürünleri-Fe ile indüklenen oksidatif stres, inflamasyon ve hiperöstrojenizm vurgulanmaktadır. Morfolojileri ve genetik özelliklerine göre endometrioid ve berrak hücreli tipler endometriotik kistlerden kaynaklanıyor gibi görünmektedir. Bu durum endometriozisi olanlarda bu tip over kanserleri için artmış riski açıklamaktadır. Overlerdeki ve peritoneal yüzeylerdeki endometriozis implantlarının retrograd menstrual akım ile oluştuğu varsayılmaktadır. Tip 1 kanserleri azaltmada tüp ligasyonunun rolü, endometriozis implantasyonu ile ilişkili bu yolun tıkanması olarak düşünülebilir. Pearce ve ark. endometriozisli hastalarda berrak hücreli kanser (OR, 3.05; CI %95, 2.43-3.84), DDSK (OR, 2.11; CI %95, 1.39-3.20) ve endometrioid over kanseri (OR, 2.04; CI %95, 1.67-2.48)  riskinin anlamlı arttığını raporlamıştır. Diğer araştırmacılar bazı DDSK’ların endosalpingiozisten kaynaklandığını ve hücrelerinin tubal kökenli olabileceğini varsaymaktadır. Overin müsinöz tümörlerini sınıflamak ve bu tümörlerin gastrointestinal sistemden kaynaklanan metastatik tümörlerden ayrımını yapmak zordur. Bazı araştırmacılar jinekolojik orijinli invaziv müsinöz kanser ve brenner tümörün walthard kalıntılarından veya paratubal kistlerden kaynaklandığı düşünmektedir. Bu doğru ise tüplerin çıkartılması müsinöz over kanseri insidansını potansiyel olarak azaltmaktadır.

Tip 2 Over Kanseri Patogenezi
Tip 2 tümörler, epitelyal over kanser ölümlerinin çoğundan sorumludur. YDSK, yüksek dereceli endometrioid adenokarsinom, andiferansiye karsinom ve karsinosarkom tip 2 kanseri oluşturmaktadır. Bu agresif kanserlerin %95’i p53 mutasyonu içermekte ve geç evrede saptanmaktadır. BRCA gen mutasyonları ve diğer homolog rekombinasyon genlerindeki germline mutasyonlar tip 2 kanserle ilişkilidir. Tarihsel olarak tüp kanseri, tanısı overlerin tümör içermemesini veya tüplerden daha az tümör içermesini gerektirdiğinden, nadir gözleniyordu. Bu karsinomların çoğu overleri içeriyordu ve ovaryen kitle gözleniyordu. Bu tümörler tüplerin yakın inspeksiyonu olmadan primer over tümörü olarak değerlendiriliyordu. RASO histopatolojisi ve seröz kanserlerle ilgili moleküler genetik çalışmalar bu karsinomların sıklıkla tüplerdeki öncü lezyonlardan kaynaklandığını göstermektedir. Son 2 dekatta, BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlu kadınlarda RASO sırasında  detaylı analiz sonucu overlerin ve tüplerin mikro kesitleri incelendiğinde %5-9’unda insidental küçük kanserler ve pre-invaziv lezyonlar gözlenmiştir. Vakaların %70 ten fazlası tüpleri kapsamaktadır. İnsidental kanserlerden sadece overleri içerenler nadirdir ve overlerde öncü lezyon gözlenmemektedir. Öncü tubal lezyon, seröz tubal intraepitelyal karsinom

(STİK) olarak adlandırılır ve bu lezyonlarda boyamalarla p53 mutasyonu gözlenmektedir. Tüplerdeki bu lezyonlar sporadik seröz over kanserlerinin %50-60’ında bulunur. BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında sporadik vakalar gibi seröz kanserlerin %90’ından fazlasında p53 mutasyonu gözlenmektedir. Overlerdeki p53 mutasyonu, tüplerdeki prekürsör lezyonların mutasyonlarıyla eşleşmektedir. Bu durum klonal orijini göstermektedir. Peritoneal seröz kanserler için de benzer bulgular gözlenmektedir. Gen çalışmaları seröz kanserlerin mezenkimal belirteç olan ovaryen kalretinin barındırmazken, tüpe benzerliğini gösterir nitelikte PAX8 gibi müllerian belirteçleri eksprese ettiğini ortaya koymaktadır. Prekanseröz lezyonların bir özelliği olan kısa telomer, STİK lezyonlarında karşımıza çıkmaktadır. Son olarak, fare seröz kanser modellerinde tubal epitelin seröz kansere transformasyonu gösterilmiştir. Bu kanıtlar Tablo1’de özetlenmiştir.
Tablo1. Tubal kökenli kanserin Over kanseri olarak adlandırılmasının kanıtı

  1. Overdeki yüksek dereceli seröz kanserler (YDSK) için öncü lezyon tanımlanamamıştır. Overde bildirilen “displazi” oldukça nadirdir.
  2. Yüksek dereceli over kanseri ile ilişkili moleküler belirteçler ürogenital kökenle (ör. Ovaryen) değil, Mülleryan embriyonik kökenle (ör. Tubal) uyumludur. Gen ekspresyon çalışmaları seröz kanserlerin over epiteline değil, tubal epitele benzediğini göstermiştir.
  3. RASO geçiren BRCA1/BRCA2 mutasyonları olan kadınların %5-9’unda öncül STİK lezyonları veya invaziv kanser oluşmaktadır. p53 imzası olarak adlandırılan moleküler değişiklikler sebebiyle, STİK lezyonları morfolojik olarak benigndir; ancak p53 aşırı ekspresyonuna ve düşük proliferatif indekse sahiptir.
  4. p53 imzası’na bağlı artan p53 mutasyonları ve Ki67, p16, PAX8 ekspresyonu bulunan tubal alanlar pre-invaziv STİK lezyonlarına progrese olmaktadır. Bu progresyon hemotoksilen-eozinle boyanan tubal örneklerde incelenmiştir ve p53 imzası bulunan normal tubal hücrelerinden displaziye ve STİK’e kadar uzanan histolojik değişikliklerle uyumludur.
  5. p53 imzası BRCA mutasyonlarının taşıyıcılarının yanı sıra, normal tubal örneklerin üçte birinde gözlenmektedir. Ancak p53 imzası ile STİK ilişkisi BRCA mutasyonu olan kadınların tubal hücrelerinde daha sıktır.
  6. Overin seröz kanseri olan vakalarda tüpler incelendiğinde; vakaların %71’inde tubal tutulum, %47’sinde STİK lezyonları gözlenmiştir. Over kanserinin de STİK-ilişkili lezyonların da p53 mutasyonları birebir aynıdır. Benzer şekilde, periton kanserlerinde tüpler incelendiğinde %79 tubal tutulum, %47 STİK saptanmıştır.
  7. Tubal lezyonların gen profili invaziv kanserlerinki ile uyumludur ve bu ortak klonal kökene işaret etmektedir. Telomer uzunluğu çalışmaları da tubal kökenle uyumlu bulgular ortaya koymaktadır.
  8. Yakın zamanda, insan tuba epiteli farede seröz karsinoma transforme olmuştur.

Overyan YDSK’un tuba orijinli olduğunu öne süren hipoteze göre tüp epiteli, overyan YDSK’a 2 farklı mekanizma ile yol açar. 1- ovulasyon sonrası  rüptüre over yüzeyindeki normal tüp epitel implantları invajine olur ve inklüzyon kisti oluşturur. İnflamasyon ve tamir yüksek reaktif oksijen türleri içeren folliküler sıvı varlığında oluşur. Daha sonra artmış genotoksik etkilerin kolaylaştırdığı muhtemel TP53 mutasyonları meydana gelir. Telomer kısalması ve artan kromozomal instabilite seröz tubal intraepitelyal lezyon alt klon repertuvarı yaratır. Bazıları malign fenotip kazanır ve over-periton yüzeylerine dökülür. 2- STİK hücreleri overe implante olur ve tümör kitlesi oluşturur. Her iki durumda da overyan YDSK tubal orijinlidir.

Patolojik değerlendirmede YDSK’ların %71’inde tüplerde öncü lezyonlar gözlenmektedir. Tüplerin çıkarılmasının over kanseri insidansını ve kanserden ölüm oranlarını azalttığı varsayılır. Genetik yatkınlığı olmayan, YDSK’lu kadınlarda tüplerdeki seröz prekürsör lezyonların belirlenmesi bazı cerrahi durumlarda fırsatçı salpenjektomiyi değerli kılmaktadır. Over kanserine genetik yatkınlığı olan kadınların çoğu tanımlanmamıştır. Bu kadınların belirlenmesi over kanserini önlemek için fırsat yaratacaktır.

Over Kanseri Riskinin Azaltılması ve Over Kanserinin Önlenmesi
Düşük parite, infertilite, erken menarş ve geç menopoz artmış over kanseri riski ile ilişkilidir. Bazı serilerde obezite ile over kanser riskinin arttığı gözlense de, egzersiz ve yağ tüketimi gibi yaşam faktörleri ile over kanseri ilişkisi net değildir. Over Kanseri Epidemiyolojik Çalışma Grubu’nun 47 çalışmayı kapsayan meta-analizinde postmenopozal hormon kullanmayan kadınlarda vücut kitle indeksinde her 5 kg/m² artışın over kanser riskini 1.1 kat (CI %95, 1.07-1.13) arttırdığı raporlanmıştır. Over Kanseri Cemiyetler Birliği (OCAC) artmış vücut kitle indeksinin artmış tip 1 over kanseri (borderline seröz, invaziv endometrioid ve invaziv müsinöz karsinomlar) ile ilişkili olduğunu buna karşın YDSK ile ilişkisinin gözlenmediğini belirtmiştir. Obezite aynı zamanda over kanseri risk artışına yol açabilen polikistik over sendromu ve hiperandrojenizm ile ilişkilidir. Yaşam tarzı değişikliklerinin over kanser riski üzerine etkilerini anlamamız için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Oral Kontraseptif:
Over kanseri için ortalama riske sahip kadınlar için oral kontraseptif kullanımı yaşam boyu %40-50 risk azalması ile ilişkilidir. Uzun süreli kullanım ile en iyi şekilde faydalanılır, kullanımın sonlanmasından 15 yıl sonrasına kadar faydası görülebilir. Risk azalması açısından günümüzde kullanılan düşük dozlu formülasyonlar ile geçmişte kullanılan yüksek dozlular arasında ve müsinöz tip hariç histolojik tipler arasında fark gözlenmemiştir. OKS’lerin STİK lezyonları üzerine etkisi veya herhangi bir prekürsör lezyonu geriletip geriletmediği net değildir. Gierisch ve ark. OKS ile genel polpülasyonda meme kanseri riskinde küçük bir artış (OR, 1.08; CI %95, 1.00-1.17) saptamıştır. Tromboemboli açısından aile hikayesi olan veya sigara içimi nedeniyle tromboz riski artmış kadınların OKS’lerden kaçınması gerektiği bilinmektedir. BRCA1 veya BRCA2 mutasyonlu kadınlar over kanseri riskini azaltmak için OKS kullanmalıdır. Genel popülasyona benzer şekilde kullanım süresiyle artan koruma gözlenmektedir. Bir meta-analizde BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında OKS kullanımı ile over kanser riskinin anlamlı oranda azaldığı belirtilmiştir (SRR, 0.5; CI %95, 0.33-0.75). OKS kullanım süresi önemlidir; her ek 10 yıllık kullanımda over kanserinde %36 risk azalması mevcuttur (SRR, 0.64; CI %95, 0.53-0.78). Modern OKS’ler ile meme kanseri riskinde anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir (SRR, 1.13; CI %95, 0.88-1.45). 1975 öncesi kullanılan OKS’ler ile meme kanseri riskinde artışı saptanırken son yıllarda kullanılanlar ile risk artışı gözlenmemektedir. OKS’lerin BRCA1/BRCA2 mutasyon taşıyıcısı olan, overleri bırakılıp bilateral salpenjektomi yapılan hastalardaki over kanseri riskine etkisi net değildir. Kalıtsal Over Kanseri Klinik Çalışma Grubu, BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında OKS kullanım hikayesi ve tüp ligasyonu birlikteliğinin  herhangi birinin olmasına göre daha koruyucu olduğunu (%72 risk azalması) ortaya koymuştur.

Bilateral Tüp Ligasyonu:
Tüp ligasyonu azalmış over kanseri riski ile ilişkilidir. 2011’de bir meta-analizde Cibula ve ark. tarafından over kanseri için normal riske sahip kadınlarda önceki tüp ligasyonun %34 toplam risk azalması ile ilişkili olduğu raporlanmış (RR; endometrioid kanser için 0.40, seröz kanser için 0.73). Ancak önceden tüp ligasyonu yapılanlarda, müsinöz ve borderline tümörlerde anlamlı risk azalması gözlenmemiştir. BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında tüp ligasyonu sonrası over kanser riski azalması ile ilgili birkaç küçük çalışma mevcuttur. Antoniou ve ark. 2009’da BRCA1 de % 50 risk azalması (RR, 0.43) bildirmiş. Narod ve ark. 2001’de BRCA1 taşıyıcılarının bilateral tüp ligasyonundan fayda gördüğünü (OR, 0.39) ve OKS kullanımına bilateral tüp ligasyonu eklenenlerde over kanseri için OR’yu 0.28 (CI:%95, 0.15-0.52) olarak saptamışlar. BRCA2 alt grubunda risk azalması doğrulanmamıştır. Tüp ligasyonu ile OKS kullanımı risk azalması açısından karşılaştırılabilir.

Kalıtsal Risk Artışı Olan Kadınlarda Risk Azaltıcı Salpingo-ooferektomi (RASO):
BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu taşıyıcılarında over kanserini önlemek için kanıt düzeyi en yüksek metot RASO’dur. Prospektif çalışmalar sonucunda over kanserinde %70-85, meme kanserinde %37-54 azalma saptanırken bunun yanında kanserle ilişkili mortalitede ve toplam mortalitede de azalma raporlanmıştır. Tüm klavuzlar bu prosedürün BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlu kadınlarda 35-40 yaşları arasında uygulanması önerisini içerecek şekilde güncellenmiştir. Kuvvetli aile hikayesi olan yüksek-riskli kadınlar ile BRCA1, BRCA2 dışında genetik mutasyon saptananlar için genellikle BRCA1 ve BRCA2 taşıyıcıları için kullanılan klavuzlar kullanılmaktadır. Bu gruplarda salpingo-ooferektomiyi destekleyen çok az veri bulunmaktadır. Peutz-Jeghers Sendromu gibi bazı sendromlar erken yaşta kanser ile ilişkilidir. RASO zamanı ailedeki kanser yaşı veya spesifik mutasyona göre bireyselleştirilmelidir. BRCA2 taşıyıcılarında over kanseri BRCA1 taşıyıcılarından daha ileri yaşta gözlendiğinden RASO zamanı esnetilebilir. BRCA1 taşıyıcılarında kümülatif over kanseri insidansı 40 yaş altında düşük iken 50’li yaşlarda %10’u geçmektedir. BRCA2 taşıyıcılarında ise 50 yaşına kadar düşük kalmaktadır. Bilateral mastektomi meme kanseri riskini %90-95 azalttığı için meme kanseri riskini azaltmak için mastektomiyi seçen kadınlar karar verirken over kanseri başlangıç yaşını dikkate almalıdır. Mastektomiyi seçmeyenler için salpingo-ooferektomi ile meme kanseri riskini azaltmak düşünülmelidir. RASO, prosedür sonrası en az 15 yıl süren etki ile, 40 yaş öncesi uygulandığında meme kanseri riskini BRCA1 taşıyıcılarında %56 (OR, 0.44), BRCA2 taşıyıcılarında %46 (OR, 0.57) azaltmaktadır. Tüm yüksek-riskli kadınlar meme kanseri riskini azaltmak için ya tamoxifen kullanmayı ya da mastektomiyi düşünmelidir. Overin varlığı meme kanseri riski üzerine etkili olduğundan over kanseri ve meme kanseri riskini azaltmak için verilecek kararlar bağlantılıdır. Sigal ve ark. BRCA1 veya BRCA2 taşıyıcılığı saptandıktan sonra acil profilaktik RASO ve profilaktik mastektomiyi modellemişler, BRCA1 taşıyıcılarında 6.8 yıldan 10.3 yıla, BRCA2 taşıyıcılarında 3.4 yıldan 4.4 yıla kadar yaşam beklentisinde artış olduğunu ve profilaktik cerrahi yaşının 50’den 30’a düştüğünde faydasının arttığını gözlemişler.

RASO minimal cerrahi komplikasyonlarla ilişkilidir. Kenkhuis ve ark. 159 RASO uygulanan kadının sonuçlarını değerlendirmiş.154 laparoskopi uygulanmış, intraoperatif komplikasyon oranı %1.3,  laparotomiye dönüş % 0.6, postoperatif komplikasyon oranı %3.1 olarak saptanmış. RASO sonrası artmış vazomotor semptomlar, azalmış seksüel fonksiyon, disparoni ve vajinal kuruluk bildirilmiş. Seksüel fonksiyonun değerlendirilmesi risk azaltıcı cerrahiden memnuniyeti öngörmektedir. RASO uygulanan kadınlarda takip edilen kadınlara göre daha çok menopozal semptom gözlenir ve bu kadınların seksüel fonksiyonları daha kötü olur. Bazı çalışmalarda hormon replasman tedavisinin endokrin ve seksüel semptom düzeyleri üzerine hafif ve değişken bir etkisi olduğu gözlenmektedir.

RASO’nun tek endikasyonu meme ve over kanseri için yüksek-riskli olmaktır ve sadece BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlu kadınlarda over kanseri riskini azalttığı gözlenmiştir. Overlerin korunması normal risk grubunda olan kadınlara önerilmektedir. 28 yıllık takip hastalarını içeren son bir analizde overleri korunan histerektomi yapılanlarla karşılaştırıldığında, histerektomiye ek bilateral salpingo-ooferektomi (BSO) yapılanlarda tüm nedenlerden dolayı ölümler için tehlike oranı (TO) 1.12 (CI %95,1.02-1.21) bulunmuştur. Subgrup analizinde bilateral ooferektominin, sadece östrojen replasman tedavisi almayan 50 yaş altı kadınlarda anlamlı mortalite artışı ile ilişkili olduğu gözlenmiştir ve sağkalımı arttırdığı bir yaş saptanmamıştır. Kardiovasküler mortalite; 45 yaş öncesi ooferektomi yapılan, östrojen replasmanı uygulanmayanlarda daha yüksektir. Bir çalışmada over kanseri için normal risk grubunda olan kadınlarda, overleri korumanın uzun dönemde sağkalım faydasının gözlendiği optimum yaş 65 olarak hesaplanmış. Bu bulgulara göre normal risk grubundaki kadınlarda, meme (TO, 0.75; CI %95, 0.68-0.84) ve over (TO,0.004; CI %95, 0.01-0.09) kanseri riski azalmaktadır. RASO’nin BRCA1 ve BRCA2 taşıyıcılarında kanser mortalitesini azaltmasının yanısıra zararlı etkileri de gözlenmektedir. Bu grupta RASO, 45 yaş öncesi HRT verilmeden uygulandığında kardiyovasküler hastalık, osteopeni, osteoporoz ve kanser dışı mortalite ile ilişkilidir. Lipitlerde yükselme ve hipertansiyon RASO ile ilişkilendirilmiştir. Kırık riski, overler 45 yaş öncesi çıkarıldığında en fazladır. Meme kanseri olmayan kadınlara RASO sonrası menopozal semptomları hafifletmek ve erken menopozun diğer etkilerini azaltmak için östrojen replasman tedavisi verilebilir. Ancak bu faydanın boyutu iyi değerlendirilmemiştir ve RASO sonrası optimal östrojen replasman tedavi süresi bilinmemektedir. Uterusun bırakılmasını tercih edenlerde kombine östrojen ve progesteron tedavisi endometrial kansere neden olan karşılanmamış östrojen etkisini azaltmak için uygulanmalıdır. İki gözlemsel çalışmada RASO sonrası HRT kullanımı ile meme kanseri riskinde artış gözlenmemiştir. Fakat bu çalışmalar non-randomizedir ve BRCA2’li kadınların sayısı yorum yapmak için yetersizdir. Profilaktik mastektomi seçen kadınlar östrojen replasmanı ile rahatken meme kanseri hikayesi olan kadınlara östrojen replasmanı sunumu ve bu kadınlar tarafından replasmanın seçimi düşüktür. Genel popülasyonda HRT’nin progesteron komponentinin (östrojen komponentinin değil) meme kanseri riskini arttırabileceği endişesi bulunmaktadır. Uteruslarının korunmasını tercih eden kadınlar levonorgestrelli RIA kullanmak isteyebilir böylece RASO sonrası sistemik progesteron almadan östrojen replasmanı almış olurlar.

Over Kanseri için Kalıtsal Riski Artmış Kadınların Belirlenmesi:
Over kanseri için kalıtsal risk taşıyan kadınlar için risk azaltıcı stratejiler, over/meme kanseri insidansını, kanser mortalitesini ve toplam mortaliteyi azaltabilir. Kalıtsal risk artışı olan kadınların belirlenmesi ve bu kadınlara genetik danışmanlık verilerek risklerinin değerlendirilmesi zorunludur. Genetik danışmaya refere edilenler, toplum temelinde over kanserli kadınların sadece %20’si iken akademik bir merkezde %48’e kadar çıkmaktadır. 2012’de over kanserli kadınların %24’üne genetik test yapıldığı tahmin edilmektedir. Risk değerlendirme klavuzlarında, over kanseri kişisel hikayesi yanında meme-over kanseri veya over-endometrium-kolon kanseri için güçlü aile hikayesi, aynı kişide genç yaşta başlangıç ve multipl kanserlerin olması, erkek meme kanseri ve etnik köken dikkate alınmaktadır. Over kanseri ile ilgili en yaygın germline mutasyonlar BRCA1 ve BRCA2 genlerinde olur. Over kanseri için yaşam boyu risk BRCA1 için  %18-54, BRCA2 için %2.4-19’dur. BRCA1 ve BRCA2 ile ilgili kalıtsal over kanserleri çoğunlukla yüksek dereceli seröz histolojiden oluşur ve belirgin olarak tip 2’dir. Washington Üniversitesi’nde yapılan bir çalışmada 360 over kanserli hasta değerlendirilmiş. 21 tümör baskılayıcı gene bakılmış ve over kanseri ile ilgili germline mutasyonlar %24 olarak gözlenmiş. BRCA1 mutasyonu %11, BRCA2 mutasyonu %6.4, Lynch genleri ile ilgili mutasyonlar %0.5 saptanmış ve kalanlarda diğer homolog rekombinasyon genlerinde mutasyonlar gözlenmiş. Germline mutasyonlu hastaların histolojik tiplerine bakıldığında seröz, endometrioid, berrak hücreli tip ve karsinosarkom gözlenmekle birlikte çoğunu YDSK oluşturmaktadır. Kalıtsal mutasyonlu kadınların %31’i sorgulandığında geçirilmiş kanser hikayesine, meme ve over kanseri için aile hikayesine rastlanılmamaktadır. Germline mutasyonlu kadınların %10’una 40 yaş altında, %65’ine  40-59 yaşlarında, %20’sine  60-69 yaşlarında ve %5’ine 69 yaş üzerinde kanser tanısı konulmaktadır. Ortalama yaş germline mutasyonu olmayanlardan farksızdır. Lynch sendromu, yaşam boyu %12 over kanseri riski taşımaktadır. Bu sendromda en sık endometrioid ve berrak hücreli tipler görülmektedir. Peutz-Jeghers sendromu (SKT11) ise sex kord stromal tümörlerle ilişkilidir. Birinci basamak sağlık hizmeti veren kurumlarda, aile hikayesi alınmalı, yüksek-riskli aileler belirlenmeli ve genetik danışmaya yönlendirilmelidir.

Yeni Stratejiler-Salpenjektomi:
YDSK’ların çoğunda tüplerde prekürsör lezyonlar olduğu için, salpenjektomi tip 2 over kanseri insidansını muhtemelen azaltmaktadır. Salpenjektomi sonrası, bilateral tüp ligasyonu  yapılanlardaki faydalar gözlenmektedir. Önerilen tip 1 over kanseri etyolojisi düşünüldüğünde, bazı tip 1 leri önlemede salpenjektomi faydalı olabilir. Şu an için normal risk grubunda olan kadınlarda veya yüksek kalıtsal riskli kadınlarda over kanseri riskinde azalmaya dair veri bulunmamaktadır. Fırsatçı salpenjektominin mortalitede değişiklik yaratıp yaratmadığını gösterebilmek için uzun bir zaman dilimi ve klinik çalışmalara gerek duyulmaktadır. Overlerin bırakılmasının hormon üretimi ile ilişkili faydaları nedeniyle çoğu cerrah rutin olarak histerektomi sırasında overleri ve tüpleri korumaktadır. Ancak histerektomi sırasında tüpleri korumanın bilinen bir faydası yoktur. Dahası histerektomi sonrası adneksler korunduğunda daha sonra adnekslerin alınması için tekrar cerrahi riski Morse ve ark. tarafından %12 olarak tespit edilmiştir. Bu cerrahilerin %28’i hidrosalpinks nedeniyledir. Çoğu çalışma salpenjektominin over fonksiyonları ve hormon düzeyleri üzerine zararlı etkisi olmadığını göstermekte iken bazı çalışmalar tüplerin çıkarılmasının folliküllerde azalmaya, FSH düzeylerinde artışa ve dopplerde  kan akım değişikliklerine neden olduğunu bildirmektedir. Findley ve ark. histerektomi yapılan hastaları ek olarak salpenjektomi yapılanlar ve sadece histerektomi yapılanlar olarak randomize etmişler, intraoperatif komplikasyonlar ve postoperatif AMH seviyelerinde fark saptamamışlar. Morelli ve ark. 79 total laparoskopik histerektomi ve profilaktik BSO yapılan hasta ile 79 sadece total laparoskopik histerektomi yapılan hastayı karşılaştıran retrospektif bir review yayınlamışlardır. İki grubun AMH, FSH, estradiol düzeylerini, overyan follikül formasyonlarını, over volümlerini ve doppler kan akımlarını karşılaştırmışlar ve fark saptamamışlar. Ayrıca operasyon zamanları, preoperatif ve postoperatif hemoglobin düzeyi değişiklikleri, hastanede yatış süreleri, normal aktiviteye dönüş süreleri ve cerrahi komplikasyonları arasında da fark gözlenmemiş. McAlpine ve ark. histerektomi yanında yapılan salpenjektomi veya tüp ligasyonu yerine yapılan salpenjektomi sonrası yan etkilerde artış gözlememişler. Salpenjektomi, cerrahiye 13-16 dakika eklemiş. Histerektomi yapılanlarda veya kalıcı tubal sterilizasyon planlananlarda salpenjektomi sonrası perioperatif risk çok düşüktür. Dietl ve ark. diğer durumlar için operasyon yapılanlarda tüplerin çıkarılmasını savunmaktadır.

Kalıtsal Risk Artışı Olan Kadınlarda Bilateral Ooferektomi Öncesi İnterval Risk Azaltıcı Bilateral Salpenjektomi:
BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlu kadınlarda RASO’nun faydası kanıtlanmıştır. Bu mutasyonları taşıyanların %30’u overlerinin alınmasını fertilite beklentileri olduğundan veya prematür menopoz sonuçlarından kaçındıkları için istememektedir ve bu kadınlarda RASO için ortalama yaş 40’lı yaşların sonlarıdır. Kalıtsal riski yüksek değerlendirilmeyenlerin çoğu yanlışlıkla normal risk havuzuna dahil edilmektedir.
BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlu kadınlarda doğurganlığın tamamlanması sonrası ooferektomi yapılmak üzere interval salpenjektominin potansiyel rolü tartışılmaktadır. Ooferektomi öncesi salpenjektomi ilgi çekici olmasına rağmen over kanseri riskini azalttığına dair gerçek veri yoktur. BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlu kadınlarda RASO’nun meme ve over kanseri riskini azalttığı ve sağkalımı arttırdığına dair net veri mevcuttur. Salpenjektomiyi takiben ooferektomi, önerilen yaşta salpingo-ooferektomiyi istemeyenlere önerilebilir. Walsh ve ark. over kanserli kadınların yaş dağılımını ve genetik taşıyıcılık durumunu araştırmışlar; %10’unu 40 yaş altında,  %30’unu 40-50 yaş arasında saptamışlar. LeBlanc ve ark. prosedür sırasında prekürsör hücrelerinin belirsiz yerleşimi nedeniyle ek önlem olarak fimbrianın over serozasına tutunduğu yerde, tüpün bitişik over kapsülü ile birlikte çıkarılmasına radikal fimbriektomi adını verdikleri prospektif bir çalışma başlatmışlardır. Kwon ve ark. RASO ile 40 yaşında salpenjektomi sonrasında yapılan 50 yaşında ooferektominin maliyetini karşılaştırmışlar. Her iki stratejinin de standart maliyet-etkinliğe sahip olduğunu ve RASO’nun daha az maliyetli olduğunu saptamışlar. Yaşam kalitesi düşünüldüğünde salpenjektomi sonrası ooferektomi en maliyet-etkin yöntemdir. MD Anderson, FORCE (Facing Our Risk of Cancer Empowered)  ile birlikte, yüksek-riskli BRCA1 ve BRCA2 taşıyıcılarını değerlendirmiş; ortalama yaş 35 olarak saptanırken 204 katılımcının üçte birinin gecikmiş ooferektomi öncesi interval salpenjektomi istediği gözlenmiş.
Premenopozal ooforektomiyi reddeden kadınlar, meme kanseri riskindeki azalma şansını da kaçırmış olacaklardır. Ancak sağlıkla ilgili kararlarda tek bir doğru yoktur ve hayat kalitesi tercihlerinden dolayı overlerinin korunmasını isteyen kadınlar, meme kanseri riskini tarama, kemoprevensiyon (tamoksifen) veya mastektomi ile azaltabilirler. Başka bir konu ise interval salpenjektomi sonrası ooforektomiyi hiç yaptırmayan kadınların durumudur. Her ne kadar RASO’nun over kanserini, meme kanserini, kansere bağlı mortaliteyi ve tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığı kanıtlanmış olsa da, bu noktada 2 aşamalı olarak salpenjektomiyi takiben yapılan ooforektominin etkisini değerlendirecek yeterli veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, 35-40 yaş arası yüksek-riskli kadınlarda tek aşamalı RASO standart tedavi seçeneği olmalıdır. Proflaktik salpenjektominin koruyucu olup olmadığını araştırmak için ve koruyucu ise salpenjektomi ile salpenjektomiyi takiben gecikmiş ooforektominin karşılatırılması için prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.
Sonuç olarak, tüm kadınlar karar almaları için gerekli olan tüm bilgileri edinmeyi hak ederler ve bilgilendirildikten sonra kendileri için en uygun olduğunu düşündükleri seçimi yapmakta özgürdürler. Bu durum en çok artmış over ve meme kanseri riski olan kadınlarda zordur. Bu yazı, doktor-hasta diyaloğunu kolaylaştırmayı amaçlamıştır. Aşağıdaki öneriler günümüze kadar yapılmış olan çalışmalar temel alınarak hazırlanmıştır:

  1. Epitelyal over kanseri olan kadınlara bireyselleştirilmiş genetik danışmanlık verilmeli ve elektif genetik tarama (BRCA1 ve BRCA2 dahil) yapılmalıdır. Gerekli görüldüğü durumda hastanın akrabalarına da genetik test yapılmalı ve risk-azaltıcı yaklaşımlar anlatılmalıdır.
  2. Normal risk grubunda olan kadınlarda ve BRCA1/BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında oral kontraseptifler over kanseri riskini azaltmaktadır.
  3. Over kanseri riskinde artış olan kadınlara 35-40 yaş arasında risk azaltılması için RASO yapılması önerilmektedir. RASO yapılacak yaş, ailede hastalığın en erken görüldüğü yaşa ve hasta tercihlerine göre belirlenmelidir.
  4. Artmış over kanseri riski olan ve çocuk isteği olmayan kadınlara salpingo-ooforektomiyi kabul etmiyorlarsa salpenjektomi yapılmalıdır. Ancak salpenjektomi, ooforektominin yerini alamaz. Menopozu kabul ettiği yaşta (tercihen 40 yaşında) kadınlara ooforektomi yapılmalıdır. Premenopozal ooforektomiyi reddeden ya da erteleyen kadınlar, buna bağlı elde edilecek olan meme kanseri riskindeki azalma şansını da kaçırmış olacaklardır.
  5. Normal risk grubunda olan kadınlara histerektomi, aile planlaması için yapılan cerrahiler ve diğer pelvik cerrahiler sırasında salpenjektomi yapılması planlanmalıdır.
  6. BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları olan kadınlarda over ve tüp kanserlerinin erken dönemde yakalanması için tüm over ve tüpü içeren patoloji materyal mikroskopik olarak incelenmelidir.
  7. Rutin salpenjektomi yapılan yüksek-riskli olmayan kadınlarda tüm fimbria mikroskopik olarak incelenmelidir.

Over kanseri riskinde azalmasını sağlayan yöntemler (RASO dahil), mastektomi ve meme kanseri riskinde azalmayı sağlayan diğer yöntemlerle birlikte planlanarak uygulanmalıdır. Yüksek-riskli hastalarda meme kanserini önlemek için en iyi yöntem mastektomi ve tamoksifen kullanımıdır. Histerektomi istemeyen kadınlarda östrojen replasmanı ve uterin kanser riski ilişkisi göz önüne alınarak tedavi seçenekleri sunulmalıdır